Ярослав Ашихмин «Мифы о лекарствах»

До того, как начать говорить про мифы, приведу несколько аксиом фармакотерапии, то есть лечения лекарствами. 1. Чем серьезнее болезнь, тем более «агрессивным», сильным должно быть лечение, которое нацелено на улучшение прогноза (продолжительности жизни в том числе). 2. Более эффективные препараты, как правило, обладают и б?льшим количеством побочных эффектов. 3. Когда мы выбираем стратегию лечения, мы не хотим выбрать самый лучший препарат. Мы хотим выбрать препарат, оптимальный по соотношению риска и пользы.

Как же мы с вами решаем, работает ли лекарство? Вот есть какой-то симптом, что-то болит, мы принимаем лекарственный препарат, и боль в грудной клетке, к примеру, проходит. Один-единственный термин, который я хочу, чтобы вы запомнили – мягкие конечные точки. Мы можем измерить какой-то параметр в организме, посмотреть, что он изменен при этой боли, дать лекарство и обратить внимание на то, что этот параметр улучшился и после этого обратить внимание на то, что есть эффект. Вопрос: как это связано с лекарством? То, что мы видим здесь улучшение, например, на кардиограмме после приема лекарственного препарата – это называется мягкая конечная точка.

Но есть альтернативный сценарий. Человек может принимать лекарство, ему становится лучше, а потом он естественным образом погибает. Есть еще сценарий, когда человека с той же самой болезнью все время что-то беспокоит, беспокоит боль, но он не принимает лекарства. У него остается симптом, но он живет долго и прогноз у него хороший.

Первый миф: если лечение таблеткой снимает симптомы и хорошо переносится, то оно полезно. Вот пример – есть страшные аритмии, которые плохо переносятся, и мы можем дать лекарство, которое предотвращает развитие аритмии или купирует ее.  Приведу в качестве примера широко известное исследование CAST c рандомизацией, где половине людей дают антиаритмик, а другой половине его не дают. Дают антиаритмики пациентам, у которых был инфаркт миокарда класса I с, чтобы предотвратить аритмию, которая связана с инфарктом. И вот если вы этот антиаритмик даете, то с ЭКГ всё хорошо, аритмия не развивается, а люди умирают существенно чаще. Вот эти препараты  I с очень активно сейчас применяются – это известные препараты, бабушки у многих их принимают. К ним относится аллапинин – растительный препарат, синтетический пропафенон… Они противопоказаны огромному количеству людей. Они снимают симптомы и людям очень нравятся, и докторам тоже очень нравятся, но, к огромному сожалению, риск смерти у многих случаях на фоне их применения растет.

Идем дальше, еще немножко аксиом. 4. Терапия, которая улучшает качество жизни (смотри выше), порой ассоциируется с ухудшением прогноза. 5. Напротив, если человек принимает лекарство, улучшающее прогноз, порой это приводит к ухудшению самочувствия и к тому, что симптоматика усугубляется.

Единственный метод, с помощью которого мы можем проверить, эффективно ли лекарство, в действительности ли оно приносит пользу – это провести двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование с применением методологии доказательной медицины. Пример: есть такая штука, как антиоксиданты. Если у человека много «оксидантов», свободных радикалов, то это плохо. И вот была идея, соответственно, дать определенное лекарство пациентам, у которых высокий риск поражения, связанный с работой «оксидантов», то есть тем, кто курил, кто подвергался воздействию асбеста, для того, чтобы снизить вероятность рака легких. Тоже делали рандомизацию, давали бета-каротин и давали плацебо, а затем четыре года наблюдали, потому что, может быть, человек сейчас принимает бета-каротин и «ох, свежесть, как я хорошо себя чувствую!». Когда карты открыли, оказалось, что среди тех, кто принимал бета-каротин, смертность возросла на 20-30%. Это очень важно, потому что в пробирке он работает, а в популяции людей он не работает. Поэтому важен момент, что мы с благими намерениями, зная, что низкий уровень антиоксидантов это плохо, даем таблетку, повышаем уровень антиоксидантов, но это НЕ приводит к такому эффекту, как если вы принимаете антиоксиданты в составе овощей и фруктов. Если вы хотите знать почему – потому что организм очень-очень сложно устроен, и многие вещи мы понимаем уже только задним умом. В частности в плане антиоксидантов оказалось, что могут неправильно работать системы внутриклеточной доставки. Что если вы принимаете антиоксиданты перорально, то в крови становится много антиоксидантов, а внутри клеток – мало. Это как сообщающиеся сосуды. Наконец, в “Lancet” вышла статья о том, что эти свободные радикалы, когда их много, являются системой, которая губит раковые клетки, клетки, которые встают на путь малигнизации. Если вы дадите антиоксидант, то раковая клетка не сможет с собой покончить путем апоптоза, и может развиться рак. Поэтому будьте предельно осторожны с антиоксидантами. Это один из мифов, миф №3 о том, что они полезны для здоровья. Есть огромный Кокрановский обзор (Cochrane review) – вы, наверное, знаете, что это самый высокий уровень доказательности – там более ста тысяч рандомизированных пациентов, и показано, что смертность достоверно растет на фоне применения поливитаминов и антиоксидантов. Не надо принимать никакую таблетку, если можно обойтись без таблетки.  

Для того чтобы постараться раньше угадать, что какое-то лекарство, улучшающее самочувствие и улучшающее какой-то параметр в организме, ту самую мягкую конечную точку, приводит к улучшению прогноза, врачи всего мира вместе с фарм. компаниями разрабатывают особую методологию, особый язык. Язык этот носит называние трансляционной медицины и нужен, чтобы определить, транслируется ли в жесткие конечные точки, то есть в прогноз, улучшение течения болезни, наступление ремиссии, наступление выздоровления. Транслируются ли мягкие конечные точки а-ля «стало много антиоксиданта», «понизился/повысился уровень глюкозы» в улучшение прогноза? Вот это методология трансляционной медицины, про которую вы будете слышать всё больше и больше на протяжении следующих лет. Видите, картинку на слайде? Здесь у людей, кажется, нет никакого взаимопонимания. Но есть альтернативное объяснение, что человек в пиджаке (руководитель фарм. компании) это мыло сварил, у него другого продукта нет и он заинтересован всеми силами в том, чтобы это мыло сбыть. А рука, которая тянется из воды – это человек, у которого другого варианта кроме этого мыла и нет, кроме мыла ничего нет. И это  то, что мы видим сейчас в медицине в огромном количестве. Имеется вал работ, базирующихся, казалось бы, на патофизиологических механизмах, на прописных истинах, но если мы быстро начинаем делать на их основании лекарства, что в результате все эти истины рушатся. Вот, смотрите, стандартные подходы. Самый-самый мощный показатель того, какова будет ваша продолжительность жизни – уровень «хорошего холестерина», липопротеина высокой плотности. Давайте его поднимем? Подняли больше чем на 100% с помощью препаратов «тропибов», которые прекрасно работали на биологических моделях – а смертность возросла. Глюкоза в крови – « диабетологам и эндокринологам. Высокий уровень глюкозы это плохо, мы пытаемся уровень глюкозы снизить с помощью практически всех сахароснижающих препаратов, кроме двух, и это не транслируется в улучшение прогноза. Один из них – метформин из 60-х годов, второй новый препарат эмпаглифлозин. Но вот в отношении «глиптинов», препаратов, которые сейчас продаются на миллиарды долларов, вообще ни в одном исследовании не было показано, что они улучшают прогноз. А мы диабет лечим, как вы понимаете, не для того, чтобы глюкозу снизить, а для того, чтобы у пациентов не было инсультов или инфарктов. Вот снижение глюкозы в крови за счет глиптинов не транслируется в улучшение прогноза. Нельзя этого сделать. Зачем диабетологи назначают эти препараты – это всегда мой вопрос на любом митинге диабетологов. «Чтобы пациенты себя лучше чувствовали»… И вал работ сейчас о мутациях в клетках раковых опухолей, но проблема в том, что третья фаза (завершающая) в исследовании лекарств имеет огромное количество провалов. Все говорят: «Мы нашли мутацию, вот она, главная мутация, которая приводит к тому, что клетка становится раковой, которая поддерживает ее в состоянии быстрого деления. Давайте сделаем таргетный препарат против нее». В пробирке все прекрасно, а у человека порядка 10-15% исследований показывают эффект в третьей фазе. Хотя, казалось бы, всё должно быть замечательно.

Трансляционная медицина – это отдельная тема, но времени сегодня мало, поэтому я перейду к следующему очень частому мифу, который я постоянно слышу: лекарства растительного происхождения безопаснее «химии» - страшных химических, синтезированных препаратов. Это не так, точнее, не совсем так. Давайте рассмотрим, чем отличаются химические препараты и растительные. В растительных препаратах мы не всегда знаем, каким конкретно веществом обусловлен эффект. Мы можем знать, что эффект есть, но от чего конкретно – вопрос. Второе, в растительном сырье очень сильно колеблется содержание активных веществ. Это зависит от того, где росло растение и так далее. В препарате оно стабильно. Очень часто мы имеем эффект, но мы не изучали растительный препарат в рамках того самого рандомизированного исследования. Если мы не изучали лекарство растительного происхождения, то мы не знаем, работает оно на самом деле или не работает. И, вы знаете, гепато- и нефротоксичность у растительных препаратов выражена так же, как и у синтезированных. В Китае, где активно применяются средства традиционной китайской медицины, одна из первых причин поступления в реанимацию для гемодиализа – отравление травами. Вы можете это сами увидеть, в PubMed’е есть масса статей.

А есть и миф-антипод. Многие считают: «Да что ты эти травы пьешь, это вообще не работает. Какие травы?» Вот это растение, например, кто узнает? Правильно, это наперстянка. Содержит очень мощные сердечные гликозиды, является средством для лечения сердечной недостаточности. Еще как работает, в некоторых странах до сих пор есть препараты из растительного сырья. Дигоксин - аналог. А это растение кто узнал? Зверобой, точно. Для него тоже есть огромное количество метаанализов, которые показывают, что антидепрессивный эффект зверобоя сравним с антидепрессантами химически синтезированными. Другой вопрос – работают ли они, потому что их испытания часто проваливаются в рандомизированных исследованиях… Но тем не менее. И огромное количество лекарственных взаимодействий. То есть у многих врачей есть случаи, когда лекарственное взаимодействие с препаратами у зверобоя было клинически значимым. Например, развилась беременность у женщины, которая принимала пероральные контрацептивы, потому что взаимодействие со зверобоем на уровне цитохромов привело к снижению концентрации контрацептива. А это уже сложно, наверное, никто не знает это растение. Это белокопытник. Помогает лечить серьезную мигрень, есть рандомизированные исследования в журнале “Neurology” о том, что белокопытник может быть эффективен. А вот это самое мощное средство. Если дать человеку подойти к огромной аптеке и дать принять на выбор любое лекарство, включая наркотики, которые я не буду называть, или принять вот это растение, то эффект от него будет сильнее. Чилибуха или рвотный орех, а в нем стрихнин – давно забытое средство, которое исключительно повышает выносливость и работоспособность. Ну и вот это – тоже, наверное, никто не будет спорить, что это работает – псилоцибиновые грибы. Слышу в зале смех – те, кто пробовал, знает, насколько они «эффективны».

Серьезно, в чем проблема-то с растительными препаратами? У нас есть терапевтический диапазон, в рамках которого работает любое лекарство, какое бы оно ни было – растительное или синтетическое. И есть токсический диапазон, который выше. Когда мы изучаем лекарство, мы изначально стараемся сделать его с хорошей фармакокинетикой. Сейчас это исключительно важная штука – какой будет фармакокинетика лекарства, сколько в какой момент в крови будет лекарственного препарата. Вот на графике показано примерно, что мы видим в большинстве случаев для синтезированных лекарств, мы стараемся, чтобы они имели прогнозируемый профиль концентрации в крови. Что мы имеем с травами? Вы не знаете, в какой момент в крови какая доза. Лекарство же стандартизовано, и нужно принимать лекарственные препараты, как правило, 4-5 раз в сутки, чтобы у вас держалась хоть какая-то терапевтическая концентрация в крови. А болезни многие хронические, и снижение концентрации или наоборот ее уход в токсический диапазон – это критически важно. Вот, в частности, почему я крайне негативно отношусь к фитотерапевтическим препаратам – не потому, что они не работают, а потому что ими очень-очень трудно управлять. Ну и мы стоим на пути к созданию таких препаратов, которые будут держаться в крови в течение очень долгого времени. Сейчас уже есть препарат, например, снижающий липиды, эволокумаб, инъекция которого делается раз в месяц, и в течение месяца у вас стабильный эффект – липиды нормализуются. Подкожное введение – это очень удобно, и никаких трав, которые вы будете пить пять раз в день и для которых непонятно, как это транслируется в прогноз.

Теперь более сложные вещи. Мифы 5 и 6 связаны друг с другом. Миф 5: принимать лекарства постоянно – вредно, особенно если ты чувствуешь себя здоровым. Миф 6: можно самому прочитать инструкцию (это, наверное, мой самый страшный сон, когда мой пациент читает инструкцию к лекарственному препарату) и увидеть, какие побочные эффекты он может вызвать. А если они разовьются, то, конечно, нужно как можно быстрее прекратить прием лекарственного препарата, ведь ужас какой, у тебя же побочный эффект возник!

Я приведу, наверное, самый яркий пример современности. У нас есть препараты, которые снижают холестерин в крови (так говорят, когда нет времени объяснить, что они делают на самом деле) – статины. Совершенно точно, на основании просто огромных метаанализов, объединяющих сотни тысяч наблюдений, мы знаем, что смертность снижается на 10%, если вы принимаете статин - если уровень плохого холестерина (ЛНП) снижается на 1 ммоль/л – в отыгрываете 10 % у самой смерти. Всего лишь снижение на 1 ммоль\л дает 10% снижение смертности! Это невероятно. Практически у нас нет никаких других лекарств, которые влияют на общую смертность. Если вы заходите в аптеку, то видите: это снимает симптомы, это что-то улучшает, даже некоторые препараты предотвращают инфаркт (антигипертензивные), но они не влияют на общую смертность. А статины влияют. В зале явно у одного процента слушателей появилась мысль: «10% - это что, мне кирпич на голову упадет, а статин от этого спасет?» …Да! В частности потому, что пациенты, которые принимают статин, если вдруг попали в реанимацию, у них реже развивается сепсис, они реже умирают от инфекционных осложнений. Кто принимают статин, меньше умирают от рака, от рака простаты в частности. Есть очень интересные работы на однояйцевых близнецах с гиперхолестеринемией – это когда уже в 16 лет может инфаркт развиться, слишком высокий холестерин. Во многих работах показано, что смертность снижается не только из-за того, что меньше инфарктов, но и из-за того, что онкологических заболеваний меньше. Удивительная вещь. Но побочные эффекты: 5% - мышечные боли, причем из этих 5% в подавляющем большинстве случаев (95-99%) это совершенно безопасные миалгии. Ну болит рука и болит. У них разной степени выраженность . А вот реально жизнеугрожающее событие – рабдомиолиз – это прям проклятие вуду, когда у человека мышцы начинают разрушаться. Это 1-3 случая на 100.000 пациенто-лет, то есть они наблюдаются крайне редко. Когда мы назначаем статины, то смотрим на соотношение риска и пользы. Это очень важно, потому что если взять пациента, у которого развился, например, инфаркт миокарда, то он должен обязательно принимать статины. Даже если у него болят мышцы и ему неприятно, если это не рабдомиолиз, он все равно должен их принимать для того, чтобы у него не было повторного инфаркта. И если он их отменит, увидев, что развилась мышечная боль, то поставит себя под огромный риск повторного инфаркта.

Что статины на самом деле делают – укрепляют фиброзную покрышку бляшек. Превентивная медицина очень изменится в течение 15 лет, даже скорее ближайших 5-10. Все эти шкалы, давление, холестерин, оценки риска – всё это завязано на степень стабильности атеросклеротических бляшек. А теперь смотрите: вот что бывает, если на фоне стресса у вас повысилось давление – они разрываются. Если бы у нас была модель, чтобы мы могли заглянуть внутрь бляшки, что с ней произошло и какая сейчас у нее структура, нам не нужно было бы смотреть на холестерины. Это всё косвенно характеризует степень стабильности бляшек, просто мы знаем, что чем ниже холестерин (суррогатный маркер), тем выше стабильность бляшек. Вот что с фиброзной покрышкой происходит на фоне применения статинов. Сверху она достаточно тонкая – еще один стресс, еще один крик, и всё, она надорвется. Будет инсульт, будет инфаркт. А ниже она плотная. Механизм этот сложный – он связан не только с тем, что у вас стало меньше холестерина в крови. Покрышка укрепляется, человек, соответственно, живет дольше.

Мы подошли к тому, что вообще изменилась парадигма представлений о здоровье и болезни. Раньше мы считали, что есть здоровье и есть болезнь. Сейчас оказалось, что, во-первых, здоровых очень мало. Здесь на схеме они обозначены как «идеал» - по определению ВОЗ это состояние полного физического и психического благополучия, а не только отсутствие болезни. Много ли таких среди нас, кто в тихой благости и не принимает еще какой-то вид грибов? Очень мало. Есть болезни. И есть огромное количество пациентов, которые не больны, которые чувствуют себя здоровыми, но находятся в группах того или иного риска.  У них зреет эта атеросклеротическая бляшка, у них какие-то клетки, например, начинают получать дополнительные мутации и становятся на путь малигнизации. Они находятся в т.н. группах риска. Поэтому если человек правда здоров и подходит в зеленый квадрат «идеала», то, конечно, ему не нужно принимать лекарственные препараты. Просто в подавляющем большинстве случаев люди, которые принимают лекарственные препараты и находясь в желтом кругу «группы риска», на самом деле принимают их правильно – если те назначены в соответствии с клиническими рекомендациями.

Вот мой последний слайд, на котором я хочу остановиться дольше. Мы видим спектр состояний от зеленого – абсолютного здоровья до красного – смерти. Около миллиона смертей в год у нас в стране от сердечно-сосудистых заболеваний, по статистике. Если опросить мужчин, которые получили инфаркт, то где-то у 30% не было перед инфарктом никаких предвестников. Им не было плохо. Первым проявлением ишемической болезни сердца был болевой приступ, связанный с инфарктом. То есть чувствуя, что они здоровы, они стояли в оранжевой зоне. Зеленая зона тоже очень спорна, потому что если посмотреть, сейчас давление факторов риска среды настолько велико – несопоставимо с тем, что было сто лет назад. Если сейчас беременная мама, извините, попадает под машину – в результате смерть или выкидыш, когда извлекают фетус, разрезают коронарные сосуды фетуса (плода), там нередко уже есть изменения в сосудах. Оно, возможно, подвергается обратному развитию, то есть это не есть атеросклероз в нашем общем понимании. Но тем не менее. На этом завязан парадокс деда мой любимый: «мой дед пил, курил, делал, что хотел, ел жирную пищу и дожил до ста лет». Но у деда были эпизоды посевной, где он трудился (во время посевной просто умирали невыносливые), и потом были эпизоды отдохновения. Дед, возможно, держал пост. И поэтому суммарное давление факторов риска на деда было существенно меньше, чем сегодня на вас в связи с загрязнением воздуха, с пассивным курением, которому вы подвергаетесь, с огромным количеством ментальных стрессов, с другими факторами риска. Поэтому ваш риск может быть существенно выше. И вот мы, продвигаясь от зеленого спектра к желтому, к красному, в каждый момент тестируем гипотезу, как лучше поступать. Мы держим в голове, что если можно без таблетки, то лучше обойтись без таблетки. Но по факту очень мало людей старше 40 лет, которые могут обходиться совсем без лекарств. И чем дальше мы продвигаемся по красной части спектра, тем более жестким должен быть контроль показателей параметров организма. Есть определенный момент, когда уже невозможно без таблетки обойтись. И нам известно, что есть мягкие точки, которые транслируются в улучшение прогноза (есть которые не транслируются). Если посмотреть на общую популяцию, то уровень липидов, уровень общего холестерола у всех у вас должен быть ниже 5.5 – тогда ваш риск низкий. Если у человека высокое давление, выше 140 и 90, например, (есть и другие факторы риска) то уровень липопротеинов низкой плотности, который должен быть у вас, чтобы вы жили долго, должен быть 2.6 ммоль/л. Если человек уже перенес инфаркт миокарда, то ключевая задача доктора – добиться уровня липопротеинов низкой плотности меньше 1.8 ммоль/л. То есть вы понимаете: чем выше риск, тем сильнее, агрессивнее должна быть интервенция. И если есть пациент, у которого имеется мышечная боль, но он не переносил инфаркт миокарда, то я могу пойти на то, чтобы отменить статины. Для него это не так критично. Но для человека, который уже перенес инфаркт миокарда и у него есть мышечная боль, я не могу отменить статины, ну или могу заменить на новое лекарство, тот же эволокуаб. Потому что его риск кардинально возрастет.

Мне бы хотелось, чтобы вы оставили в своих головах на обдумать вот этот современный рисковый подход, который в первую очередь базируется на том, что мы знаем – вот эти мягкие конечные точки транслируются в улучшение прогноза. Потому что иначе мы никак не можем заглянуть в будущее. И если вы приходите к врачу или вы сами врач, вы должны в первую очередь думать о том, улучшится ли на фоне назначенного вами лечения прогноз, будете ли вы жить дольше – снизится ли общая смертность, сможете ли вы предотвратить инфаркт миокарда, а не на то, будете ли вы себя чувствовать свежее.

Спасибо большое, я закончил. 

Стенограмму подготовила Корнева Юлия

Отчет о Форуме "Ученые против мифов-4"

Видеозапись выступления: